Πέρα από την Κάνναβη:

Φυτά και Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα

Ethan B. Russo, MD

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ:

Ι. Εισαγωγή

ΙΙ. Σφαιρική Eικόνα του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος

ΙΙΙ. Φυτά που Επηρεάζουν τον Ψυχοδραστικό Κανναβινοειδή Υποδοχέα CB1

ΙV. Η Κανναβιδιόλη (CBD), οι Διεγέρτες (Αγωνιστές) / Απευαισθητοποιητές του Υποδοχέα Βανιλλοειδών τύπου 1 (TRPV1) και οι Μιμητικές Ουσίες

V.  Κανναβιγερόλη (CBG) , ένα Παραμελημένο Φυτοκανναβινοειδές

VI. β-Καρυοφυλλένιο, ταυτόχρονα Τερπενοειδές και Φυτοκανναβινοειδές

VII. Επιπρόσθετοι Παράγοντες CB2: Αλκαλαμίδες της Echinacea και Άλλοι

VIII. Φυτικοί Αναστολείς της Αμιδοϋδρολάσης των Λιπαρών Οξέων (FAAH)

IX. Πρεβιοτικά και Προβιοτικά

X. Διάφορα και Ποικίλα Φυτά που Επηρεάζουν το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα (ECS)

XI. Συμπερασματικές Παρατηρήσεις

XII. Αναφορές / Βιβλιογραφία

---

Ι. Εισαγωγή

Τα φυτά έχουν υπάρξει η κύρια πηγή φαρμάκων στο μεγαλύτερο μέρος της ανθρώπινης ιστορίας, και παραμένουν έτσι μέχρι σήμερα στις μη βιομηχανοποιημένες κοινωνίες. Ένα από τα πιο πολύπλευρα από άποψη της φυτοχημείας του είναι η κάνναβη, της οποίας η έρευνα έχει οδηγήσει άμεσα στην ανακάλυψη ενός μοναδικού και διαδεδομένου ομοιοστατικού φυσιολογικού ρυθμιστή, του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος.

Παρά το ότι η συμβατική σοφία μέχρι σήμερα ήταν ότι μόνο η κάνναβη είχε δραστικούς παράγοντες που επηρεάζουν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα, τις τελευταίες δεκαετίες η έρευνα έχει ευρύνει και έχει αναγνωρίσει πολυάριθμα επιπρόσθετα φυτά των οποίων τα συστατικά διεγείρουν, ανταγωνίζονται ή τροποποιούν διάφορες πλευρές αυτού του συστήματος.

Αυτά περιλαμβάνουν κοινά τρόφιμα, βότανα, μπαχαρικά, και πιο εξωτικά συστατικά: kava, σοκολάτα, μαύρο πιπέρι και πολλά άλλα που εξετάζονται σε αυτή την επιθεώρηση.

ΙΙ. Σφαιρική Εικόνα του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος

Η κάνναβη (Cannabis sativa) έχει υπάρξει ένα σημαντικό υλικό στο οπλοστάσιο των βοτανολόγων και της ιατρικής φαρμακοποιϊας για χιλιετίες, αλλά μόνο τα τελευταία 25 χρόνια η επιστήμη έχει παράσχει μια καλύτερη κατανόηση των αναρίθμητων οφελών της.

Αυτό ξεκίνησε με την ανακάλυψη των υποδοχέων κανναβινοειδών (βλέπε Λεξιλόγιο) [CB1, CB2 και τον ιονοτροπικό υποδοχέα κανναβινοειδών, υποδοχέα βανιλλοειδών τύπου 1 (TRPV1)] που ακολουθήθηκε από τα ενδογενή κανναβινοειδή (ή ενδοκανναβινοειδή), την Ανανδαμίδη (AEA) και την 2-ΑραχιδονοΓλυκερόλη (2-AG) και τα ρυθμιστικά μεταβολικά και καταβολικά ένζυμά τους [αμιδοϋδρολάση των λιπαρών οξέων (FAAH), μονογλυκερόλη λιπάση (MAGL) και άλλα], την τριάδα γνωστή τώρα συλλογικά ως το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS).

Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα εκτελεί σημαντικές ρυθμιστικές ομοιοστατικές λειτουργίες στον εγκέφαλο, στο δέρμα, στον πεπτικό σωλήνα, στο συκώτι, στο καρδιαγγειακό σύστημα, στην ουρογεννητική λειτουργία, και ακόμα και στα οστά [1,3].

Διάφοροι παράγοντες τρόπου ζωής συμπεριλαμβανομένης της διατροφής και της αεροβικής δραστηριότητας επηρεάζουν τη συνολική λειτουργία του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος ή τον “ενδοκανναβινοειδή τόνο” μια λειτουργία της πυκνότητας των υποδοχέων των κανναβινοειδών, τη λειτουργική τους κατάσταση (ρυθμιζόμενη προς τα πάνω ή ρυθμιζόμενη προς τα κάτω) και τη σχετική αφθονία ή έλλειψη των ενδοκανναβινοειδών (δείτε στο 4 μια εξαιρετική μελέτη).

Μερικοί έχουν υπάρξει αρκετά τολμηροί ώστε να προτείνουν ότι μια κλινική έλλειψη ενδοκανναβινοειδών είναι υποκείμενη αιτία πολλών ανθρώπινων ασθενειών που προκαλούν πόνο και ψυχιατρικές διαταραχές [4,5].

Πρόσφατα, διάφοροι βοτανικοί παράγοντες και διατροφικά φυτά πέρα από την κάνναβη έχουν εξεταστεί για τις πιθανές ρυθμιστικές τους επιδράσεις στο ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Ίσως είναι κατάλληλο να παραλλάξουμε ελαφρώς το κοινό γνωμικό σε : «Είσαι ό,τι καταπίνεις», καθώς ίσως υπάρχουν πολλά περισσότερα μαθήματα να πάρουμε από τα πλούσια δάση και λιβάδια, ικανά να βοηθήσουν στη γαλούχηση της ανθρώπινης υγείας.

ΙΙΙ. Φυτά που Επηρεάζουν τον Ψυχοδραστικό Κανναβινοειδή Υποδοχέα CB1

Ο CB1, ο νευρορυθμιστικός υποδοχέας κανναβινοειδών, ανακαλύφθηκε το 1988 ως αποτέλεσμα δεκαετιών ερευνών στην τετραϋδροκανναβινόλη (THC), το κύριο ψυχοδραστικό συστατικό της κάνναβης [6], και έχει αποδειχθεί ότι έχει σημαντική ομοιοστατική επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), όπου είναι ο πιο άφθονος υποδοχέας που συνδέεται με G πρωτεΐνες (GPCR) [7], υπερβαίνοντας σημαντικά τους νευροδιαβιβαστές που ρυθμίζει.

Ένας παρόμοιος ολοκληρωτικός ρόλος διαδραματίζεται σε διάφορα άλλα φυσιολογικά συστήματα όλου του σώματος.

Οι λειτουργίες του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος έχουν χαρακτηριστεί ως «χαλάρωσε, φάε, κοιμήσου, ξέχνα και προστάτεψε» [8], αλλά η λίστα των συστημάτων που ρυθμίζει αυξάνει κάθε χρόνο με επιπρόσθετες ερευνητικές ανακαλύψεις.

Πιστευόταν εδώ και καιρό ότι τα φυτικά συστατικά που επηρεάζουν τον CB1 περιορίζονταν στην THC και σε μερικά άλλα φυτοκανναβινοειδή (κανναβινόλη, Δ8-THC, τετραϋδροκανναβιβαρίνη), αλλά αυτή η κατάσταση έχει αλλάξει τελευταία, καθώς άλλα φυτά που ρυθμίζουν τον υποδοχέα αξίζουν εξέτασης.

Σε αυτή την εποχή των γενετικά τροποποιημένων οργανισμών (GMO), ο πειραματισμός έχει παράγει διαγονιδιακούς μύκητες Pichia spp. που εκφράζουν τη συνθάση τετραϋδροκανναβινολικού οξέος (THCA) [9,10], το βιοσυνθετικό ένζυμο που καταλύει τον σχηματισμό του THCA, του παράγοντα της κάνναβης που γίνεται THC με θέρμανση και αποκαρβοξυλίωση, και αυτή η προσπάθεια μπορεί να επεκταθεί στο μέλλον σε προσπάθεια σύνθεσης νέων κανναβινοειδών.

Παρ’ όλα αυτά έχουν ξεκινήσει προσπάθειες για την εξεύρεση παρόμοιων ψυχοδραστικών μορίων σε άλλα φυτά.

Μια τέτοια προσπάθεια αφορούσε στο Salvia divinorum, ένα ψυχοδραστικό θρησκευτικό φυτό του Μεξικού που καπνίζεται ή καταπίνεται ως ένα αποσυνδετικό παραισθησιογόνο. Αυτός ο παράγοντας είχε εξεταστεί προηγουμένως αρνητικά σε μία NovaScreen για υποδοχείς νευροδιαβιβαστών [11]. Είναι ενδιαφέρον ότι αν και το salvinorin A, το κύριο δραστικό μόριο του φυτού ήταν αρνητικό για τη δράση του CB1, τα εκχυλίσματα ολόκληρων των φύλλων ήταν θετικά [12] (εικόνα 1). Σύντομα μετά από αυτή την αναφορά, το salvivorin A εξακριβώθηκε ως ειδικός διεγέρτης (αγωνιστής) κ-οπιοειδών [13]. Μεταγενέστερη εργασία έδειξε ότι αυτό το συστατικό είχε χαμηλή συγγένεια με το CB1 και καμιά επίδραση στον υποβιβασμό των ενδοκανναβινοειδών [14] και τον επόμενο χρόνο το salvinorin A φάνηκε ότι αλληλεπιδρά με τους διμερείς υποδοχείς CB1/κ-οπιοειδών [15], υποδεικνύοντας πιθανώς ότι τα δύο συστήματα μπορούν να προκαλέσουν συγκλίνοντες επιδράσεις στον ίδιο δρόμο και υποδεικνύοντας ότι η σύνθετη σχέση του Salvia με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα αξίζει να διευκρινιστεί πλήρως.

Ένα άλλο κοινό τρόφιμο, το καρότο, το Daucus carota, περιέχει φαλκαρινόλη (καροτατοξίνη), ένα φυσικό παρασιτοκτόνο και μυκητοκτόνο, σε συγκεντρώσεις 2 mg/kg [16], που ομοιοπολικά δένεται με τη CB1 (Ki = 594 nM) (εικόνα 1), δρώντας ως αντίστροφος διεγέρτης (αγωνιστής), μπλοκάροντας την ΑΕΑ (Ανανδαμίδη) στα κερατινοκύτταρα και παράγοντας δερματίτιδα εξ επαφής στην παρουσία ισταμίνης. Η ιδιαίτερη σχέση αυτών των ευρημάτων παραμένει να καθοριστεί και θα περιλάμβανε την εξέταση τού αν τα καρότα θέτουν ιδιαίτερο κίνδυνο αλλεργίας ή, αν, παρά τον υψηλό γλυκαιμικό δείκτη τους, ο ανταγωνισμός του CB1 προτείνει τη χρήση τους ως ένα κατασταλτικό της όρεξης, αν η καροτοξίνη απορροφάται ακόμα από τον γαστρεντερικό σωλήνα.

Το Kava kava, Piper methysticum, το “μεθυστικό πιπέρι”, είναι ένα ευχάριστο ποτό των νησιών του νότιου Ειρηνικού που εξάγεται από τις ρίζες του φυτού [17,18], του οποίου τα δραστικά συστατικά είναι λιποδιαλυτές καβαλακτόνες. Τα αποξηραμένα ριζώματα μπορούν να μασηθούν ή εναλλακτικά εξάγονται στο νερό, μερικές φορές με την προσθήκη αιθανόλης ή ακετόνης. Κλινικές μελέτες έχουν συνήθως διεξαχθεί με ένα τιτλοδοτημένο εκχύλισμα, WS1490. Οι καβαλακτόνες έχουν συνδεθεί στενά με τη δράση του υποδοχέα GABA B, επηρεάζοντας το άγχος και τον μυϊκό τόνο, αλλά ένα σημαντικό τέτοιο συστατικό, η yangonin, έχει πρόσφατα επιδείξει σημαντική δράση δεσίματος με τη CB1 (Ki = 729 nM, με 65,4 % μετατόπιση του CP55940 σε 10 mM, και 98,4% σε 25 μΜ) [19] (εικόνα 1). Αν η yangonin είναι διεγέρτης (αγωνιστής) ή ανταγωνιστής της CB1 είναι υπό έρευνα. Δεν επέδειξε σημαντικό δέσιμο με τη CB2, και άλλες καβαλακτόνες ήταν αδρανείς και στους δύο υποδοχείς. Δεδομένου ότι η yangonin έχει λίγες εκτός στόχου υποχρεώσεις (αναχαίτιση της COX-2, 34% μετατόπιση μόνο σε υψηλή συγκέντρωση, 387 μΜ [20], αυτό το συστατικό αξίζει επιπρόσθετη μελέτη, ειδικά λόγω του γεγονότος ότι η παραδοσιακή παρασκευή του kava μπορεί να παράγει 250-1250 mg yangonin ανά μερίδα, που θεωρείτο ότι είναι φαρμακολογικά σχετικό (Alessia Ligresti, 2014, προσωπική επικοινωνία). Ασφαλώς, υποδεικνύεται επιπλέον μελέτη επιλεκτικών χημικών παραλλαγών του kava με υψηλότερο περιεχόμενο, μαζί με την έρευνα διαφόρων μεθόδων εξαγωγής για σημαντικότερη παραγωγή.

Μια άλλη οικογένεια φυτών που παράγουν πιθανές κανναβομιμητικές συνδέσεις είναι το Ιαπωνικό liverwort, Radula perrottetii, παράγοντας το δομικό ανάλογο της THC, περροττετινίνη (perrottetinene) [21], και το liverwort της Νέας Ζηλανδίας, Radula marginata, παράγοντας περροττετινενικό οξύ [22] (εικόνα 1). Αυτά τα ευρήματα έχουν ωθήσει μια πλημμύρα “αναφορών ταξιδιών” στο ίντερνετ από ερασιτέχνες ψυχοναύτες (psychonauts) τεκμηριώνοντας με μεταβλητό τρόπο διακεκριμένες ψυχοδραστικές επιδράσεις έναντι μη ψυχοδραστικών επιδράσεων μετά το κάπνισμα αυτών των παραγόντων. Ωστόσο, πρόσφατη επιπρόσθετη έρευνα επιβεβαιώνει την διεγερτική (αγωνιστική) δράση της CB1 (Jurg Gertsch, 2016, προσωπική επικοινωνία), που ευτυχώς θα παρέχει σχετικό περιεχόμενο για σχετική δραστικότητα και πιθανή θεραπευτική δυνατότητα αυτού του βοτανικού παράγοντα.

Η Ν-βενζυλαμίδη από το Lepidium meyenii (vide infra) δένεται με τη CB1 (Ki = 480 nM) (εικόνα 1) χωρίς αναφορά λειτουργικών επιδράσεων. Μόνο επιπλέον έρευνα θα δείξει αν αυτό το εύρημα διατηρεί φαρμακολογική σχέση. Η Ν-μεθυλοβουταναμίδη από το Heliopsis helianthoides var. scabra ήταν ακόμα πιο ισχυρή (Ki = 310 nM) χωρίς παρατηρούμενες επιδράσεις στην πρόσληψη της ΑΕΑ ή την αναστολή της FAAH [23], αλλά ακόμα μια φορά η κλινική εφαρμογή, αν υπάρχει, μένει να καθοριστεί.

IV. Η Κανναβιδιόλη (CBD), οι Διεγέρτες (Αγωνιστές) / Απευαισθητοποιητές του  Υποδοχέα Βανιλλοειδών τύπου 1 (TRPV1) και οι Μιμητικές Ουσίες

Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι ένα μη ευφορικό φυτοκανναβινοειδές, το οποίο, αν και δένεται ελαφρά με τα ορθοστερικά σημεία CB1 και CB2 [24], επιδεικνύει την ικανότητα να ανταγωνίζεται αυτούς τους υποδοχείς ακόμα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις nM.

Αυτή της η ικανότητα πολύ πρόσφατα αποδόδηκε στην ιδιότητα της ως αρνητικός αλλοστερικός ρυθμιστής της CB1 [25].

[Σημ. μεταφραστή 1: Ο όρος ορθοστερικός περιγράφει την πρωτογενή, μη διαμορφωμένη θέση πρόσδεσης (σε έναν υποδοχέα) ενός συνδέτη, σε αντίθεση με τον όρο αλλοστερικός που σχετίζεται με τη μεταβολή της δραστικότητας ενός ενζύμου μετά από επίδραση ενός μορίου σε μια πρωτεΐνη σε θέση διαφορετική από το ενεργό του κέντρο].

[Σημ. μεταφραστή 2: Συγκέντρωση nM σημαίνει νανομοριακή, που είναι 10−9 mol/L ή 10−6 mol/m3].

Αν και συστατικά “σαν κανναβινοειδή” με αντιφλεγμονώδη δράση έχουν αναφερθεί ότι υπάρχουν στο λινάρι (Linum usitatissimum) [26], η CBD δεν έχει ξεκάθαρα ταυτοποιηθεί σε άλλα φυτά. Η CBD επιδεικνύει έναν εντυπωσιακό αριθμό άλλων φαρμακολογικών στόχων ιατρικής σημασίας (που εξετάστηκαν στο [27], συμπεριλαμβανομένης της ικανότητάς του, μαζί με την AEA, ως διεγέρτης (αγωνιστής) του TRPV1 [28], μαζί με ένα EC50 των 3,2-3,5 μΜ (εικόνα 2), σε μεγάλο βαθμό σύμφωνα με την αρχετυπική ουσία, της καψαϊκίνης από τις πιπεριές τσίλι (Capsicum annuum, inter alia) (εικόνα 2). Η διεγερσιμότητα (αγωνισμός) του TRPV1 είναι ένα χαρακτηριστικό που μοιράζεται με άλλα κοινά τρόφιμα, όπως το τζίντζερ (Zingiber officinale), το μαύρο πιπέρι (Piper nigrum) και το κόμμι του βορειοαφρικανικού ευφόρβιου (Euphorbia resinifera) (εικόνα 2) [29]. Η φερρουγινίνη Β, από το αλπικό ροδόδενδρο (Rhododendron ferrugineum), έδειξε επίσης αδύναμη δράση του TRPV1 (>20 μΜ) [30], αποκλείοντας πιθανώς φαρμακολογική σχέση.

Οι διεγέρτες (αγωνιστές) του TRPV1 διαιρούνται σε δύο κατηγορίες, τα τσουχτερά ή καυστικά συστατικά (καψαϊκίνη, πιπερίνη) και αυτά τα οποία δεν είναι ερεθιστικά (CBD). Ενώ τα προηγούμενα συστατικά προκαλούν πόνο κατά την εφαρμογή, η συνεχής έκθεση στους διεγέρτες (αγωνιστές) TRPV1 προκαλεί μετασχηματιστική μεταβολή στον υποδοχέα και σε μια ανθεκτική κατάσταση λόγω απευαισθητοποίησης του υποδοχέα, κάνοντάς τα λειτουργικούς ανταγωνιστές κατά τη χρόνια εφαρμογή [31].

Αυτή η ταχυφύλαξη ή μειωμένη ανταπόκριση μετά από επαναλαμβανόμενη έκθεση παρουσιάζει μια μετάβαση από μια ανοικτή σε μια κλειστή κατάσταση υποδοχέων [32]. Ιδανικά, ένας θεραπευτικός παράγοντας αυτής της κατηγορίας δεν θα προκαλούσε οξύ πόνο, αλλά θα απευαισθητοποιούσε τον υποδοχέα και θα επιδείκνυε μια ευνοϊκή αναλογία απευαισθητοποίησης/ερεθισμού [33].

Η CBD φαίνεται να πληρεί και τα δύο κριτήρια, στον βαθμό που, παράλληλα με την ικανότητά του, απευαισθητοποιεί τον TRPV1 σε συγκέντρωση 10 μΜ [28], ενδεχομένως “αποδυναμώνοντας τη θερμότητα και τον πόνο” [29].

Πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι της CBD ή παρόμοιων παραγόντων περιλαμβάνουν: νευροπαθητικό πόνο (καυσαλγία, σύνθετο σύνδρομο περιφερειακού πόνου, ημικρανία), εγκαύματα, ευερέθιστη ουροδόχο κύστη, διάμεση κυστίτιδα, προστατίτιδα, χρόνιο πυελικό άλγος, ινομυαλγία, φλεγμονώδη νόσο των εντέρων, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, παγκρεατικό πόνο και διάφορες δερματολογικές καταστάσεις κνησμού.

V. Κανναβιγερόλη (CBG), ένα Παραμελημένο Φυτοκανναβινοειδές

Η Κανναβιγερόλη(CBG) είναι ένα “ασήμαντο κανναβινοειδές”, του οποίου ο πρόδρομος, το Kανναβιγερολικό οξύ(CBGa), είναι το μητρικό συστατικό της THC, της CBD και του Kανναβιχρομένιου(CBC) πριν την αποκαρβοξυλίωση, αλλά είναι φυσιολογικά παρούσα στην κάνναβη σε μόνο ελάχιστες ποσότητες, καθώς φυσιολογικά περνάει ταχέως στα επόμενα συστατικά [27].

Εμφανίζει συναρπαστική φαρμακολογία από μόνη της, όπως παρεμπόδιση του GABA [34], αντικαταθλιπτικές επιδράσεις σε τρωκτικά [35], ενθαρρυντικά ωφέλη με τη χημειοθεραπεία [36], παρεμπόδιση του πολλαπλασιασμού των κερατινοκυττάρων [37], αντιβιοτικές επιδράσεις, όπως κατά του ιού MRSA [38], α-2 αδρενεργικό αγωνισμό [39], παρεμπόδιση της επαναπρόσληψης της ΑΕΑ [40] και του ανταγωνισμού του TRPM8 [41].

Αν και η έρευνα στη θεραπευτική εφαρμογή αυτού του συστατικού έχει παρεμποδιστεί από την κατάσταση απαγόρευσης σε κάποιες χώρες όπως οι ΗΠΑ λόγω της συνηθισμένης της πηγής, μια πιθανή εναλλακτική πηγή έχει παρουσιαστεί εδώ και δεκαετίες στο Helichrysum umbraculigerum, ένα ανθοφόρο φυτό της Νότιας Αφρικής που παράγεικανναβιγερόλη και κανναβιγερολικό οξύ στα εναέρια μέρη του [42].

Αυτά τα είδη ήταν έτσι τα πρώτα μετά την κάνναβη που έδειξαν να περιέχουν φυτοκανναβινοειδή, αλλά δυστυχώς η πρωτότυπη έκδοση δεν ανέφερε σχετικές συγκεντρώσεις. Αυτό το θέμα είναι υπό έρευνα. Ολόκληρο το γένος αξίζει επιπλέον έρευνα, διότι περιέχει πολυάριθμα μοναδικά φυτοχημικά [43], μερικά από τα οποία καπνίζονται από τους ιθαγενείς ανθρώπους της Νότιας Αφρικής [44], κάτι που υποδηλώνει ψυχοφαρμακολογικές επιδράσεις.

VI. β-Καρυοφυλλένιο, ταυτόχρονα Τερπενοειδές και Φυτοκανναβινοειδές

Το β-καρυοφυλλένιο είναι ένα σεσκουιτερπενοειδές που είναι συχνά το αφθονότερο τερπενοειδές στα εκχυλίσματα της κάνναβης [27] (εικόνα 3). Είναι γνωστό εδώ και καιρό για τις εξέχουσες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές του σε πειραματικά προκαλούμενη ίνωση συγκρίσιμες στην ισχύ με τη φαινυλοβουταζόνη [45], το μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ) της μάχιμης ιατρικής.

Το καρυοφυλλένιο, σε αντίθεση με τα ΜΣΑΦ, είναι προστατευτικό της γαστρικής εσωτερικής επιφάνειας [46]. Περίπου πριν μια δεκαετία, παρατηρήθηκε ότι το καρυοφυλλένιο είναι ένας επιλεκτικός πλήρης διεγέρτης (αγωνιστής) (100 nM) του CB2 [47], του οποίου η διαιτητική πρόσληψη στη χαμηλή ποσότητα των 4 mg/kg/ημερησίως μπορεί να το καταστήσει ένα αποτελεσματικό αντιφλεγμονώδες [48]. Άλλες πιθανές εφαρμογές είναι πολλαπλές, από κνησμό δερματίτιδας [49], σε ίνωση του ήπατος, της καρδιάς και άλλων οργάνων [50].

Αυτή η δυνατότητα είναι πιο πιθανή, δεδομένου ότι αυτό το συγκεκριμένο φυτοκανναβινοειδές είναι διάσπαρτο στα αιθέρια έλαια του φυτικού βασιλείου [εικόνα 3], και η πλουσιότερη πηγή είναι τα βάλσαμα του Copaiba spp. (53,3%), αλλά υπάρχει επίσης στο μαύρο πιπέρι (P. nigrum) (35%), στο βάλσαμο του λεμονιού (Melissa officinalis) (19,1%), στο γαρίφαλο (Syzygium aromaticum) (12,4%) και στον λυκίσκο, το συγγενέστερο βότανο με την κάνναβη (Humulus lupulus) (9,8%) [51].

VII. Επιπρόσθετοι Παράγοντες CB2: Αλκαλαμίδες της Echinacea και Άλλοι

Ορισμένες αλκυλαμίδες (“αλκαμίδες”) της Echinacea, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του κοινού κρυολογήματος και ως γενικοί ενισχυτές της ανοσίας, παρατηρήθηκαν ότι μοιάζουν με τις δομές των ενδοκανναβινοειδών Ανανδαμίδη (AEA) και 2-AG [52].

Αυτό παρακίνησε στην έρευνα επιπλέον δράσεων αυτών των συστατικών, όπως την εγκαθίδρυση της τάξεως των 11 φορών του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNF-α), σε ανθρώπινα μονοκύτταρα και μακροφάγα, ρυθμίζοντας ταυτόχρονα την έκφραση του mRNA του σε συγκεντρώσεις nM, με μεσολάβηση του CB2, αλλά εμποδίζοντας τη διεγειρόμενη από λιποσακχαρίδια (LPS) πρωτεΐνη TNF-α.

Οι αλκαλαμίδες της Echinacea επέδειξαν επίσης αγωνιστική (διεγερτική) δράση (η οποία μπλοκαρίστηκε από τη SR144528), και την ικανότητα να τροποποιεί την κυκλική AMP. Σε γενικές γραμμές, αυτές οι διπλές ανοσοτροποποιητικές δράσεις των αλκαμιδών αποκορυφώνουν την απόδοσή τους ως τα “ενεργά συστατικά” της Echinacea.

Επακόλουθη έρευνα έχει διευκρινίσει την αλληλεπίδραση της αλκαμίδης με τη CB2 [53], την ικανότητα να εμποδίζει την επαναπρόσληψη της Ανανδαμίδης (ΑΕΑ) in vitro (στο εργαστήριο) [54], τη δράση του υποδοχέα που ενεργοποιείται από υπεροξυσώματα (PPAR)-γ, έναν νουκλεϊκό υποδοχέα [55], ως μια αγχολυτική επίδραση σε ζωικά μοντέλα [56], και μερικές και αντίστροφες αγωνιστικές (διεγερτικές) επιδράσεις στο CB1 [57].

Η τελευταία δράση θα μπορούσε να προτείνει πιθανά οφέλη στο μεταβολικό σύνδρομο, αλλά επίσης πιθανές αντισταθμίσεις ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω άγχους, κατάθλιψης και άλλων συνεπειών [58]. Είναι πολύ πιθανό ότι αυτός ιθαγενής αμερικανικός βοτανικός παράγοντας θα δει πολύ ευρύτερη κλινική εφαρμογή στο μέλλον, όταν αυτά τα υπολειπόμενα θέματα ταξινομηθούν και αντιμετωπιστούν.

Αρχικές αναφορές ισχυρίστηκαν ότι η επιγαλλοκατεχίνη 4-gallate και η (-)-επιγαλλοκατεχίνη του πράσινου τσαγιού (Camellia sinensis) δέθηκε με τη CB2 σε υψηλές συγκεντρώσεις [59], αλλά αυτό το εύρημα στη συνέχεια αμφισβητήθηκε [60]. Η φερρουγινίνη C, ένα μείγμα ισομερών από το R. ferrugineum, έδειξε αδύναμη δράση της CB2 και μια IC50 της τάξης των 13,7 μΜ για κυτταροτοξικές επιδράσεις των HL-60 κυττάρων ανθρώπινης προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας [30].

VIII. Φυτικοί Αναστολείς της Αμιδοϋδρολάσης των Λιπαρών Οξέων (FAAH)

Η kaempferia galangal, ή galanga, είναι συγγενής του ginger, της οποίας τα ριζώματα παράγουν ένα φλαβονοειδές, την καμπφερόλη, που βρίσκεται επίσης στα μήλα, στα βατόμουρα και σε πολλά άλλα φυτά. Η καμπφερόλη φάνηκε ότι είναι αναστολέας της FAAH, η υδρολάση σερίνης που διασπά την Ανανδαμίδη (ΑΕΑ) (Ki = 5 μΜ) [61] (εικόνα 4). Είναι πιθανό ότι μια υψηλή διαιτητική πρόσληψη αυτού του συστατικού θα μπορούσε να προάγει τα επίπεδα της Ανανδαμίδης (ΑΕΑ) στον ορό.

Το maca (L. meyenii) είναι συγγενές του ραπανιού και τρόφιμο των υψηλών Άνδεων, ονομαζόμενο μερικές φορές “Περουβιανό τζίνσενγκ” λόγω της χρήσης του ως προσαρμογόνο, περιέχει τα μακράς αλυσίδας λιπαρά οξέα N-benzylamides, που έχουν το ανεπίσημο όνομα “μακαμίδες” [62], δύο από τα οποία έδειξαν αναστρέψιμη παρεμπόδιση της FAAH σε συγκέντρωση ~10 μΜ (εικόνα 4).

Σε αντίθεση με τη δημοφιλή πεποίθηση, δεν υπάρχουν ενδοκανναβινοειδή στη σοκολάτα, που προέρχεται από το Theobroma cacao, αλλά περιέχει N-linoleoylethanolamide και N-oleoylethanolamide [63], που προκαλούν παρεμπόδιση της FAAH [64] (εικόνα 4).

IX. Πρεβιοτικά και Προβιοτικά

Αν και τα βακτήρια θεωρούνται τώρα ότι αξίζουν έναν ταξινομικό τομέα από μόνα τους, και ονομάζονται σωστά μικροβιότα (microbiota) [σ.σ. μεταφ. Υπάρχει μια λεπτή διαφορά στους όρους microbiota και microbioma. Με τον όρο microbiota μιλάμε για μια συγκεκριμένη κοινότητα μικροβίων που κατοικεί σε μια συγκεκριμένη θέση στο ανθρώπινο σώμα, ενώ με τον όρο microbioma εννοούμε τη συλλογή όλων των γονιδίων που περιέχονται στη μικροχλωρίδα (microbiota)], αντί για μικροχλωρίδα, αυτά που κατοικούν στο ανθρώπινο έντερο έχουν έμφυτη σχέση με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS), και, γι’ αυτό τον λόγο, θα ήθελα να τραβήξω την προσοχή σε αυτό το θέμα και το πώς τα διατροφικά φυτά μπορούν να τροποποιήσουν την ανάπτυξη και επίδρασή τους.

Τα ευεργετικά βακτήρια του εντέρου μπορούν να χορηγηθούν ως στοματικά συμπληρώματα που ονομάζονται προβιοτικά. Ένα τέτοιο στέλεχος, ο Lactobacillus acidophilus NCFM προκάλεσε έκφραση CNR2 mRNA σε ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα HT-29 (P < 0,01) μαζί με ανακούφιση του πόνου που μειώθηκε από τον ανταγωνιστή CB2, AM-630 (P < 0,001) [65].

Μια ανάλυση σε ανθρώπους των προβιοτικών για τη θεραπεία του συνδρόμου του ευερέθιστου εντέρου έδειξαν όφελος στα συμπτώματα σε 34 από τις 42 κλινικές δοκιμές [66]. Επιπλέον απόδειξη της σχέσης του «άξονα μικροβιώματος-εντέρου-εγκέφαλου» υποστηρίζεται από την ικανότητα της THC να επιδρά στα βακτήρια firmicutes: βακτηριακή αναλογία βακτηρίων (P = 0,021) και απόκτηση βάρους σε τρωκτικά παρά μια δίαιτα υψηλή σε λίπος [67].

Η άριστη διατήρηση του εντερικού μικροβιώματος ενισχύεται από τη διατροφική πρόσληψη ή τη λήψη μέσω συμπληρωμάτων πρεβιοτικών, ειδών φυτών πλούσιων σε ινουλίνη και φρουκτοολιγοσακχαρίτες (FOS), που είναι ανθεκτικά στα γαστρικά οξέα και παρακινούν την υγεία και την ανάπτυξη των ευεργετικών βακτηρίων που τα χρησιμοποιούν ως υποστρώματα ζύμωσης [68].

Τέτοια λαχανικά, ιδιαίτερα η ίνα ακακίας (αραβικό κόμμι), ρίζα ραδικιού, κολλιτσίδα (burdock), sunchokes, πρασινάδες πικραλίδας (dandelion greens), κρεμμύδια, σκόρδο και πράσα (εικόνα 5), έχουν αναφερθεί ότι προλαμβάνουν τη μολυσματική διάρροια, μειώνουν τα συμπτώματα των φλεγμονωδών εντερικών παθήσεων και τον κίνδυνο καρκίνου, αυξάνουν την απορρόφηση των μετάλλων και μειώνουν την παχυσαρκία [68].

Μια επίσημη μελέτη της ίνας Acacia senegal σε 54 υγιείς εθελοντές για 4 εβδομάδες έδειξε ότι η πρόσληψη 10 γραμμαρίων/ημέρα ήταν άριστη για να αυξήσει τους αριθμούς των Bifidobacteria 40 φορές σε αντίθεση με το νερό (P < 0,01) και 10 φορές σε αντίθεση με την ινουλίνη (P < 0,05) [69]. Επιπλέον, οι γαλακτοβάκιλλοι αυξήθηκαν 6 φορές έναντι της θεραπείας με νερό (P < 0,05) και 7 φορές έναντι της θεραπείας με ινουλίνη (P < 0,03). Το εντερικό παθογόνο, Clostridium difficile, μειώθηκε επίσης σημαντικά (P < 0,01).

Είναι όλο και πιο προφανές ότι οι κατάλληλες διατροφικές επιλογές που περικλείουν πρεβιοτικά λαχανικά και ζυμωμένες τροφές μπορούν να παίξουν σημαντικό ρόλο στις μελλοντικές θεραπείες που στοχεύουν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS).

X. Διάφορα και Ποικίλα Φυτά που Επηρεάζουν το Ενδοκανναβινοειδές Σύστημα (ECS)

Ένα άλλο φυτό που εξετάστηκε για την πιθανή κανναβινοειδή δράση του ήταν το Columnea ericae (Dalgerbia picta), ένα τροπικό επίφυτο [σ.σ. μεταφρ. ένα φυτό που αναπτύσσεται σε άλλο φυτό, αλλά δεν είναι παρασιτικό] του Αμαζονίου, το οποίο οι ιθαγενείς άνθρωποι της Siona-Secoya καπνίζουν όπως τον καπνό [70] (εικόνα 6). Το φυτό παρουσίασε κάποια δράση στον υποδοχέα σεροτονίνης 2Α, ενώ καμμιά δράση δεν φάνηκε στη CB1 [12].

Η κουρκουμίνη, ένα συστατικό του κοινού μπαχαρικού κουρκουμά (turmeric) από την Curcuma longa, αναφέρθηκε προηγουμένως ότι είναι ένας υψηλής ισχύος αντίστροφος αγωνιστής (διεγέρτης) της CB1, παρόμοια με τη συνθετική rimonabant (SR141716A) [71], αλλά αυτή η διατριβή στη συνέχεια αποσύρθηκε [72]. Αυτός ο παράγοντας επανεξετάστηκε [60], και βρέθηκε ότι δένεται μόνο σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις μΜ (εικόνα 6), θέτοντας σε αμφισβήτηση αν η διατροφική πρόσληψη θα ήταν αρκετή για την παραγωγή μιας τέτοιας επίδρασης.

Κάποια αμφισβήτηση περιβάλλει την πιθανή δραστηριότητα του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS) των αμυρινών, πεντακυκλικά τριτερπένια του Protium heptaphyllum. Αρχικές αναφορές [73] έδειξαν ότι δόσεις 30 mg/kg μείωσαν τη φλεγμονή και την υπεραλγησία μετά από απολίνωση ισχιακού νεύρου ποντικών. Οι επιδράσεις αναφέρθηκε ότι αντιστράφηκαν από ανταγωνιστές CB1 και CB2, αν και οι σταθερές διάστασης ήταν διακριτικές, Ki = 1989 nM για τη CB2 και Ki = 0,133 nM για τη CB1, και δεν ήταν εμφανείς συμπεριφορικές επιδράσεις στην κανναβινοειδή τετράδα. Αντίθετα, επακόλουθη έρευνα από άλλη πολύ έμπειρη ομάδα [74] δεν έδειξε δέσιμο στους δύο υποδοχείς, αλλά μάλλον μια ισχυρή παρεμπόδιση τής υδρόλυσης τής 2-AG.

Το frankincense (λιβάνι), Boswellia carterii, παρουσιάζει ιδιότητες σε ανθρώπους που μοιάζουν με αυτές της κάνναβης (η κανναβινοειδής τετράδα της αναλγησίας, υποθερμίας, καταληψίας, υποκινητικότητας) καθώς και αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές και αντισηπτικές ιδιότητες [75].

Επακόλουθη έρευνα έδειξε ισχυρό αγωνισμό (διεγερσιμότητα) του συστατικού του, incensole acetate, στο TRPV3, παράγοντας αισθήματα ζεστασιάς στο δέρμα και στο μυαλό, αγχολυτικές και αντικαταθλιπτικές επιδράσεις, καθώς και ενεργοποίηση του πρωτο-ογκογονιδίου c-Fos [76], και αναχαίτιση του πυρηνικού παράγοντα κάππα Β (NF-kB) με νετροπροστατευτικές επιδράσεις μετά από εγκεφαλικό τραύμα σε ποντίκια [77] (εικόνα 6).

Πέρα από το καρυοφυλλένιο και τον αγωνισμό του (τη διέγερση που προκαλεί) στον CB2, το μαύρο πιπέρι τροποποιεί επίσης το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) μέσω της n-isobutylamide, guineensine [78] (εικόνα 6), που εμπόδισε τη δοσοεξαρτώμενη πρόσληψη της AEA (EC50 = 290 nM) χωρίς σημαντική επίδραση στην FAAH, στη MAGL, στους υποδοχείς των κανναβινοειδών και στη δεσμευτική πρωτεΐνη 5 των λιπαρών οξέων. Παρουσίασε κανναβινομιμητικές επιδράσεις σε ποντίκια BALB/c 2,5-10 mg/kg μεγαλύτερες από το placebo (P < 0,001) και με τις συσχετισμένες τετραδικές επιδράσεις.

Έχω διαπιστώσει μεγάλη επικάλυψη στα αναφερόμενα οφέλη του δημοφιλούς προσαρμογόνου, Rhodiola rosea, σε σύγκριση με τη CBD, όπως αυξημένη ετοιμότητα, μειωμένη κατάθλιψη, άγχος, μεταξύ άλλων, κάτι που το πρότεινε ως υποτιθέμενο ρυθμιστή του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS).

Επακόλουθη ανάλυση [79], που πραγματοποιήθηκε από την Alessia Ligresti το 2014, απέτυχε να δείξει σημαντική δέσμευση ή μετατόπιση των CB1 και CB2, ούτε παρεμπόδιση της FAAH, των δύο υποτιθέμενων κύριων συστατικών, της ροσαβίνης (rosavin) και της σαλιδροσίδης (salidroside) (εικόνα 6).

Τελικά, μια πρόσφατη έρευνα ανέφερε την παρουσία ενδοκανναβινοειδών βιοσυνθετικών και καταβολικών ενζύμων και ΑΕΑ, αλλά ούτε 2-AG ούτε υποδοχείς κανναβινοειδών, στις μαύρες τρούφες, Tuber melanosporum [80] (εικόνα 6). Η συγκέντρωση της ΑΕΑ αυξήθηκε με τον ίδιο ρυθμό με την ανάπτυξη της χρωστικής μελανίνης στις τρούφες, φτάνοντας σε συγκέντρωση 300-400 nM, που θεωρείτο ότι είναι επαρκής για να ενεργοποιήσει τη CB1 και τη CB2.

Δύο επιπτώσεις, ανάμεσα σε πολλές αυτής της εργασίας, αποτελούν εξήγηση γιατί οι τρούφες είναι τόσο ακριβές και απόδειξη ότι οι μύκητες είναι περισσότερο ζώα παρά φυτά. Χορτοφάγοι, προσέξτε!

Με την έλλειψη σοβαρότητας κατά μέρος, είναι ξεκάθαρο ότι τα ενδοκανναβινοειδή σχηματίζουν μόλις ένα υποσύνολο των Ν-ακετυλοχολαμινών [81], διάσπαρτων στα φυτά, και πολλά παραμένουν για να γίνουν γνωστά σχετικά με τις πιθανές φαρμακολογικές επιδράσεις τους στην κυτταρική σηματοδότηση, που μπορούν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις όχι μόνο για το μεγάλωμα και την ανάπτυξη των φυτών αλλά επίσης και για την ανθρώπινη υγεία. Η έρευνα συνεχίζεται.

XI. Συμπερασματικές Παρατηρήσεις

Αυτή η επιθεώρηση έχει καταμετρήσει εν συντομία διάφορα συστατικά του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS) και πώς μπορούν να επηρεαστούν από κοινά τρόφιμα και φαρμακευτικά φυτά.

Μαζί με άλλους παράγοντες τρόπου ζωής, όπως η αεροβική άσκηση, οι διατροφικές προσαρμογές και τα συμπληρώματα μπορούν να αποτελούν σημαντικές στρατηγικές σε αυτό που έχει εύστοχα ονομαστεί “η φροντίδα και η τροφή του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος” [4].

Η έρευνα άλλων φυτών ενεργών για ECS θα πρέπει να προχωρήσει (δείτε τις ξεχωριστές ερωτήσεις), με έρευνα στους ιδιαίτερα υποσχόμενους υποψήφιους ανάμεσα στα βότανα που παράγουν τερπενοειδή και άλλα φυτά που έχουν αδενικά τριχώματα, λιπίδια και γαλακτώδεις χυμούς.

Υποψήφια γένη και οικογένειες περιλαμβάνουν: Σάλβια, Πιπέρι, Rutaceae (κίτρο), Radula και άλλα άνυδρα φυτά, Ελίχρυσο και Zingiberaceae (η μεγαλύτερη οικογένεια Τζίντζερ).

Πέρα από τις έρευνες στις άμεσες δράσεις στα CB1, CB2 και TRPV1, η επικέντρωση πρέπει να επεκταθεί σε αλλοστερική ρύθμιση των υποδοχέων, σε παρεμπόδιση των FAAH και MAGL και σε ακόμα πιθανές ρυθμιστικές επιδράσεις σε υποτιθέμενα μόρια μεταφοράς ενδοκανναβινοειδών.

Δεδομένου ότι η κάνναβη είναι μια τέτοια αποθήκη δυνητικά θεραπευτικών συστατικών από μόνη της [27], ένας θα μπορούσε να ρωτήσει την ανάγκη να επεκτείνει την έρευνα σε άλλα φυτά, αλλά αυτό θα ήταν μυωπικό. Σίγουρα, αν κοινά τρόφιμα ρυθμίζουν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS), το πώς και γιατί αυτών των μηχανισμών απαιτεί έρευνα, έτσι ώστε οι συνεισφορές και οι παγίδες τους να μπορούν να διευκρινιστούν.

Ίσως μια τέτοια έρευνα να μπορεί να αποκαλύψει μόρια που υποδεικνύουν επιπρόσθετους υποτύπους υποδοχέων κανναβινοειδών ή ότι προσφέρουν φαρμακολογικό πλεονέκτημα με λιγότερες παρενέργειες, όπως η θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου χωρίς επακόλουθη ψυχοδραστικότητα, όπως θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί με φυτά που παράγουν καρυοφυλλένιο (δείτε παραπάνω).

Πολλές σημαντικές ερωτήσεις παραμένουν:

Πρώτον, γιατί πήρε τόσο καιρό για να ανακαλυφθεί το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) και τα φυτά που το επηρεάζουν και γιατί είναι τόσο σχετικά σπάνια στις μέρες μας;

Οι παράγοντες είναι πολλαπλοί και το ιστορικό περιεχόμενο είναι διαφωτιστικό. Ενώ η μορφίνη, ένα αλκαλοειδές, ταυτοποιήθηκε πρώτα το 1806, παρά τις καλύτερες προσπάθειες πολλών επιστημόνων, οι αληθινές δομές των THC και CBD δεν ανακαλύφθηκαν για άλλα 150 χρόνια.

Αναλογικά, το ενδογενές οπιοειδές σύστημα, οι ενδορφίνες και οι εγκεφαλίνες (απλά πεπτίδια) ανακαλύφθηκαν τη δεκαετία του 1970, ενώ σχεδόν άλλες δύο δεκαετίες χρειάστηκαν για να εξακριβωθούν τα συστατικά και η φυσιολογία των ενδοκανναβινοειδών και άλλων συστατικών του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS). Εν συντομία, αυτά τα “κολλώδη” λιπόφιλα κανναβινοειδή ήταν πιο δύσκολο να ερευνηθούν, και είναι τώρα μόνο, στην επόμενη μοναδική γενιά, που έχει στραφεί η προσοχή προς φυτά πέρα από την κάνναβη, τα οποία μπορούν επίσης να ρυθμίσουν το σύστημα.

Για καλύτερα ή χειρότερα, η φαρμακολογική έρευνα είναι ακριβή, η χρηματοδότηση είναι άπιαστη και τα θέματα διανοητικής ιδιοκτησίας υπαγορεύουν ότι οι εταιρείες θα προτιμούσαν πιο συχνά να σχεδιάσουν ένα μόριο ξεκινώντας από την αρχή, με έναν ειδικό υποδοχέα στόχο στο μυαλό παρά να ερευνήσουν φυτικά συστατικά από ένα βότανο που μπορεί να είναι ελεύθερα διαθέσιμο στη φύση, και στερούνται της πιθανότητας για προστασία πετέντας.

Όταν τα συστατικά που αναμειγνύονται μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν δυνητικά απαγορευμένα συστατικά που μοιάζουν με την THC, που αποτελούν αντικείμενα ρυθμιστικού προγραμματισμού, τα εμπόδια για έρευνα γίνονται ακόμα μεγαλύτερα. Ωστόσο, κάποιος μπορεί να αναρωτηθεί πώς τόσο επιπρόσθετος χρόνος θα μπορούσε να χρειαστεί για την ανακάλυψη του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS), αν δεν ήταν η κάνναβη να δείξει τον δρόμο.

Παρά της φαινομενικής πανταχού παρουσίας του και της ξεκάθαρης σημασίας του ως ένας ομοιοστατικός ρυθμιστής της ανθρώπινης φυσιολογίας, το θέμα του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος (ECS) λαμβάνει σύντομη συρρίκνωση στη σύγχρονη ιατρική εκπαίδευση, αν αναφερθεί καθόλου.

Αυτό το εκπαιδευτικό έλλειμμα, γεννημένο ίσως από μακροχρόνια προκατάληψη για ένα φυτό που ονομάζεται κάνναβη, πρέπει σίγουρα να τελειώσει σύντομα, διότι είναι αντίθετο και καταστροφικό για τη δυνητική σημαντική συνεισφορά στη δημόσια υγεία.

Πέρα από τα εμπόδια, αυτή η έρευνα στα φυτά που επηρεάζει το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS) προμηνύει να οδηγήσει σε σημαντικές προόδους στον ενδοκανναβινοειδή τόνο, καθώς και σε μια καλύτερη κατανόηση της σύνθετης στάσης των οικολογικών ρόλων των φυτοχημικών και των αλληλεπιδράσεών τους με τη δική μας βιοχημεία και τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς.

ΠΗΓΗ

Many Thanks to Ethan Russo! (PHYTECS, 20402 81st Avenue SW,Vashon, WA 98070, USA,[email protected](E.B. Russo)

Μετάφραση : Μάριος Δημόπουλος

Επιμέλεια : Άγγελος Τζιμίδης

ΣΧΕΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ

Αλληλεπιδράσεις Κανναβινοειδούς & Φαρμάκου

---

ΑΠΟΠΟΙΗΣΗ ΕΥΘΥΝΩΝ

Η θεραπευτικη-κανναβη.com.gr ουδεμία ευθύνη εκ του νόμου φέρει σχετικά με τα άρθρα που δημοσιεύονται τα οποία απηχούν τις απόψεις των συντακτών τους. Σε περίπτωση που πάσχετε από κάποια ασθένεια να συμβουλευτείτε το γιατρό σας και να μην ακολουθήσετε καμία «συμβουλή» ή «προτροπή» συντάκτη άρθρου, καθώς ότιδήποτε αναγράφεται είναι μόνο γιά ενημερωτικούς λόγους.

FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) DISCLOSURE These statements have not been evaluated by the FDA and are not intended to diagnose, treat or cure any disease. Always check with your physician before starting a new dietary supplement program. * Cannabidiol (CBD) is a natural constituent of hemp oil.

---

ΑΝΑΦΟΡΕΣ:

1. Pacher, P. and Kunos, G. (2013) Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures. FEBS J. 280, 1918–1943

2. Russo, E.B. et al. (2015) Current status and future of cannabis research. Clin. Res. 58–63 April

3. Maccarrone, M. et al. (2015) Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends Pharmacol. Sci. 36, 277–296

4. McPartland, J.M. et al. (2014) Care and feeding of the endocan-nabinoid system: a systematic review of potential clinical interven-tions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS ONE 9, e89566

5. Russo, E.B. (2004) Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of can-nabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuroendocrinol. Lett. 25, 31–39

6. Devane, W.A. et al. (1988) Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol. 34, 605–613

7. Glass, M. et al. (1997) Cannabinoid receptors in the human brain: a detailed anatomical and quantitative autoradiographic study in the fetal, neonatal and adult human brain. Neuroscience 77, 299–318

8. Di Marzo, V. (1998) ‘Endocannabinoids’ and other fatty acid derivatives with cannabimimetic properties: biochemistry and pos-sible physiopathological relevance. Biochim. Biophys. Acta 1392, 153–175

9. Taura, F. et al. (2007) Phytocannabinoids in Cannabis sativa: recent studies on biosynthetic enzymes. Chem. Biodivers. 4, 1649–1663

10. Zirpel, B. et al. (2015) Production of Delta9-tetrahydrocannabi-nolic acid from cannabigerolic acid by whole cells of Pichia (Komagataella) pastoris expressing Delta9-tetrahydrocannabi-nolic acid synthase from Cannabis sativa L. Biotechnol. Lett. 37, 1869–1875

11. Siebert, D.J. (1994) Salvia divinorum and salvinorin A: new phar-macologic findings. J. Ethnopharmacol. 43, 53–56

12. Russo, E. et al. (2002) In search of plants, other than Cannabis sativa, with cannabinoid receptor activity. In In Symposium on the Cannabinoids. International Cannabinoid Research Society, pp. 46

13. Roth, B.L. et al. (2002) Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous kappa opioid selective agonist. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 11934–11939

14. Capasso, R. et al. (2008) Inhibitory effect of salvinorin A, from Salvia divinorum, on ileitis-induced hypermotility: cross-talk between kappa-opioid and cannabinoid CB(1) receptors. Br. J. Pharmacol. 155, 681–689

15. Fichna, J. et al. (2009) Salvinorin A inhibits colonic transit and neurogenic ion transport in mice by activating kappa-opioid and cannabinoid receptors. Neurogastroenterol. Motil. 21, 1326-e1128

16. Leonti, M. et al. (2010) Falcarinol is a covalent cannabinoid CB1 receptor antagonist and induces pro-allergic effects in skin. Bio-chem. Pharmacol. 79, 1815–1826

17. Lebot, V. et al. (1997) Kava–The Pacific Elixir: The Definitive Guide to its Ethnobotany, History, and Chemistry, Healing Arts Press

18. Russo, E.B. (2001) Handbook of Psychotropic Herbs: A Scientific Analysis of Herbal Remedies for Psychiatric Conditions, Haworth Press

19. Ligresti, A. et al. (2012) Kavalactones and the endocannabinoid system: the plant-derived yangonin is a novel CB1 receptor ligand. Pharmacol. Res. 66, 163–169

20. Wu, D. et al. (2002) Cyclooxygenase enzyme inhibitory com-pounds with antioxidant activities from Piper methysticum (kava kava) roots. Phytomedicine 9, 41–47

21. Toyota, M. et al. (1994) Bibenzyl cannabinoid and bisbibenzyl derivative from the liverwort Radula perrottetii. Phytochemistry 37, 859–862

22. Toyota, M. et al. (2002) New bibenzyl cannabinoid from the New Zealand liverwort Radula marginata. Chem. Pharm. Bull. 50, 1390–1392

23. Hajdu, Z. et al. (2014) Identification of endocannabinoid system-modulating N-alkylamides from Heliopsis helianthoides var. scabra and Lepidium meyenii. J. Nat. Prod. 77, 1663–1669

24. Thomas, A. et al. (2007) Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1 and CB2 receptor agonists in vitro. Br. J. Pharmacol. 150, 613–623

25. Laprairie, R.B. et al. (2015) Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the type 1 cannabinoid receptor. Br. J. Pharmacol. 172, 4790–4805

26. Styrczewska, M. et al. (2012) Cannabinoid-like anti-inflammatory compounds from flax fiber. Cell. Mol. Biol. Lett. 17, 479–499

27. Russo, E.B. (2011) Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br. J. Pharmacol. 163, 1344–1364

28. Bisogno, T. et al. (2001) Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br. J. Pharmacol. 134, 845–852

29. Russo, E. (2011) Cannabidiol and TRPV1: turning down the heat (and pain). In 6th Conference on Cannabis in Medicine. Interna-tional Association for Cannabinoid Medicines, pp. 35

30. Seephonkai, P. et al. (2011) Ferruginenes A–C from Rhododen-dron ferrugineum and their cytotoxic evaluation. J. Nat. Prod. 74, 712–717

31. Kissin, I. and Szallasi, A. (2011) Therapeutic targeting of TRPV1 by resiniferatoxin, from preclinical studies to clinical trials. Curr. Top. Med. Chem. 11, 2159–2170

32. Szallasi, A. and Blumberg, P.M. (1999) Vanilloid (Capsaicin) recep-tors and mechanisms. Pharmacol. Rev. 51, 159–212

33. Palazzo, E. et al. (2010) Moving towards supraspinal TRPV1 receptors for chronic pain relief. Mol. Pain 6, 66

34. Banerjee, S.P. et al. (1975) Cannabinoids: influence on neuro-transmitter uptake in rat brain synaptosomes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 194, 74–81

35. Musty, R.E. and Deyo, R.A. (2006) A cannabigerol extract alters behavioral despair in an animal model of depression. In Sympo-sium on the Cannabinoids. International Cannabinoid Research Society, pp. 32

36. Ligresti, A. et al. (2006) Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 1375–1387

37. Wilkinson, J.D. and Williamson, E.M. (2007) Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mech-anism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. J. Dermatol. Sci. 45, 87–92

38. Appendino, G. et al. (2008) Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure–activity study. J. Nat. Prod. 71, 1427–1430

39. Cascio, M.G. et al. (2010) Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent /2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 159, 129–141

40. De Petrocellis, L. et al. (2011) Effects of cannabinoids and can-nabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494

41. De Petrocellis, L. and Di Marzo, V. (2010) Non-CB1, non-CB2 receptors for endocannabinoids, plant cannabinoids, and syn-thetic cannabimimetics: focus on G-protein-coupled receptors and transient receptor potential channels. J. Neuroimmune Phar-macol. 5, 103–121

42. Bohlmann, F. and Hoffmann, E. (1979) Cannabigerol-Ahnliche Verbindungen aus Helichrysum umbraculigerum. Phytochemistry 18, 1371–1374

43. Appendino, G. et al. (2015) Helichrysum italicum: the sleeping giant of Mediterranean herbal medicine. HerbalGram 105, 34–45

44. Lourens, A.C. et al. (2008) South African Helichrysum species: a review of the traditional uses, biological activity and phytochemis-try. J. Ethnopharmacol. 119, 630–652

45. Basile, A.C. et al. (1988) Anti-inflammatory activity of oleoresin from Brazilian Copaifera. J. Ethnopharmacol. 22, 101–109

46. Tambe, Y. et al. (1996) Gastric cytoprotection of the non-steroidal anti-inflammatory sesquiterpene, b-caryophyllene. Planta Med. 62, 469–470

47. Gertsch, J. et al. (2008) Beta-caryophyllene is a dietary cannabi-noid. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 9099–9104

48. Gertsch, J. (2008) Anti-inflammatory cannabinoids in diet: towards a better understanding of CB2 receptor action? Commun. Integr. Biol. 1, 26–28

49. Karsak, M. et al. (2007) Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. Science 316, 1494–1497

50. Pacher, P. and Mechoulam, R. (2011) Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system? Prog. Lipid Res. 50, 193–211

51. Tisserand, R. and Young, R. (2014) Essential Oil Safety, Churchill Livingstone Elsevier

52. Gertsch, J. et al. (2004) Echinacea alkylamides modulate TNF-/ gene expression via cannabinoid receptor CB2 and multiple signal transduction pathways. FEBS Lett. 577, 563–569

53. Raduner, S. et al. (2006) Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics. Cannabinoid type 2 receptor-depen-dent and -independent immunomodulatory effects. J. Biol. Chem. 281, 14192–14206

54. Chicca, A. et al. (2009) Synergistic immunomopharmacological effects of N-alkylamides in Echinacea purpurea herbal extracts. Int. Immunopharmacol. 9, 850–858

55. Spelman, K. et al. (2009) Role for PPARg in IL-2 inhibition in T cells by Echinacea-derived undeca-2E-ene-8,10-diynoic acid isobuty-lamide. Int. Immunopharmacol. 9, 1260–1264

56. Haller, J. et al. (2010) The effect of Echinacea preparations in three laboratory tests of anxiety: comparison with chlordiazepoxide. Phytother. Res. 24, 1605–1613

57. Hohmann, J. et al. (2011) Alkamides and a neolignan from Echi-nacea purpurea roots and the interaction of alkamides with G-protein-coupled cannabinoid receptors. Phytochemistry 72, 1848–1853

58. McPartland, J.M. et al. (2015) Are cannabidiol and D9-tetrahydro-cannabivarin negative modulators of the endocannabinoid sys-tem?. A systematic review. Br. J. Pharmacol. 172, 737–753

59. Korte, G. et al. (2010) Tea catechins’ affinity for human cannabi-noid receptors. Phytomedicine 17, 19–22

60. Gertsch, J. et al. (2010) Phytocannabinoids beyond the Cannabis plant–do they exist? Br. J. Pharmacol. 160, 523–529

61. Thors, L. et al. (2008) Inhibition of fatty acid amide hydrolase by kaempferol and related naturally occurring flavonoids. Br. J. Phar-macol. 155, 244–252

62. Wu, H. et al. (2013) Macamides and their synthetic analogs: evaluation of in vitro FAAH inhibition. Bioorg. Med. Chem. 21, 5188–5197

63. Di Marzo, V. et al. (1998) Trick or treat from food endocannabi-noids? Nature 396, 636–637

64. Maurelli, S. et al. (1995) Two novel classes of neuroactive fatty acid amides are substrates for mouse neuroblastoma ‘anandamide amidohydrolase’. FEBS Lett. 377, 82–86

65. Rousseaux, C. et al. (2007) Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat. Med. 13, 35–37

66. Clarke, G. et al. (2012) Probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome–focus on lactic acid bacteria. Aliment. Pharma-col. Ther. 35, 403–413

67. Cluny, N.L. et al. (2015) Prevention of diet-induced obesity effects on body weight and gut microbiota in mice treated chronically with D9-tetrahydrocannabinol. PLoS ONE 10, e0144270

68. Slavin, J. (2013) Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits. Nutrients 5, 1417–1435

69. Calame, W. et al. (2008) Gum arabic establishes prebiotic func-tionality in healthy human volunteers in a dose-dependent manner. Br. J. Nutr. 100, 1269–1275

70. Vickers, W.T. and Plowman, T. (1984) Useful plants of the Siona and Secoya Indians of eastern Ecuador. Fieldiana 15, 1–63

71. Seely, K.A. et al. (2009) The dietary polyphenols trans-resveratrol and curcumin selectively bind human CB1 cannabinoid receptors with nanomolar affinities and function as antagonists/inverse ago-nists. J. Pharmacol. Exp. Ther. 330, 31–39

72. Prather, P.L. et al. (2009) Notice of retraction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 331, 1147

73. da Silva, K.A. et al. (2011) Activation of cannabinoid receptors by the pentacyclic triterpene alpha,beta-amyrin inhibits inflammatory and neuropathic persistent pain in mice. Pain 152, 1872–1887

74. Chicca, A. et al. (2012) The antinociceptive triterpene beta-amyrin inhibits 2-arachidonoylglycerol (2-AG) hydrolysis without directly targeting cannabinoid receptors. Br. J. Pharmacol. 167, 1596–1608

75. Moussaieff, A. et al. (2005) The Jerusalem balsam: from the Franciscan Monastery in the old city of Jerusalem to Martindale

76. Moussaieff, A. et al. (2008) Incensole acetate, an incense compo-nent, elicits psychoactivity by activating TRPV3 channels in the brain. FASEB J. 22, 3024–3034

77. Moussaieff, A. et al. (2008) Incensole acetate: a novel neuropro-tective agent isolated from Boswellia carterii. J. Cereb. Blood Flow Metab. 28, 1341–1352

78. Nicolussi, S. et al. (2014) Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice. Pharmacol. Res. 80, 52–65

79. Russo, E.B. (2015) The endocannabinoid system in health and disease: herbalism for the future. In 26th Annual American Herbal-ists Guild Symposium, American Herbalists Guild

80. Pacioni, G. et al. (2015) Truffles contain endocannabinoid meta-bolic enzymes and anandamide. Phytochemistry 110, 104–110

81. Blancaflor, E.B. et al. (2014) N-Acylethanolamines: lipid metabo-lites with functions in plant growth and development. Plant J. 79, ,568–583